© С.Е. ХАТЬКОВА, Д.А. КРАСАВИНА , А.Н. КОРЕНКО, В.Г. АБРАМОВ, Е.А. АНТИПЕНКО, О.Р. ОРЛОВА, А.С. ГИЛЬВЕГ, В.С. ШЕВЧЕНКО, О.А. ПОГОРЕЛЬЦЕВА, В.П. ДЯГИЛЕВА, С.А. НОВИКОВ

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства, Москва, Россия;
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр «Лечебно-реабилитационный центр»« Минздрава России, Москва, Россия;
ООО «Профессорская клиника «ОДА», Санкт-Петербург, Россия;
Первый медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова;
ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства», Красноярск, Россия;
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» (ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко»);
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава Росси (Сеченовский университет), Москва, Россия;
ООО «Центральный институт ботулинотерапии и актуальной неврологии», Москва, Россия;
ООО «Медицинский центр «Гута-Клиник»», Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность препарата Релатокс при коррекции тяжей платизмы.
Дизайн. Российское мультицентровое, проспективное, простое слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, сравнительное, клиническое исследование в параллельных группах. Материал и методы. С 2020 г. по 2022 г. в четырех российских медицинских исследовательских центрах проводилось клиническое исследование по изучению безопасности и эффективности применения препарата Релатокс при коррекции тяжей платизмы. В нем приняли участие 188 пациентов в возрасте 35—64 лет (средний возраст 50,18±8,69 года), которые соответствовали критериям включения. Инъекции препарата Релатокс были проведены 94 пациентам (10 мужчин и 84 женщины); инъекции плацебо — такому же количеству пациентов (7 мужчин и 87 женщин). Исследование проходило в два этапа. На первом этапе оценивалась эффективность препарата Релатокс у пациентов со 2-й и 3-й степенью выраженности тяжей платизмы (умеренная и сильная) по визуальной динамической шкале выраженности тяжей платизмы (Validated Dinamic Platysma Bands Scale — VDPBS). На втором этапе, после подтверждения эффективности и безопасности препарата Релатокс, в исследование были включены пациенты с 3-й и 4-й степенью выраженности тяжей платизмы (сильная и очень сильная) по шкале VDPBS. На первом этапе препарат Релатокс вводили в вертикальные складки подкожной мышцы шеи в 4—7 точек, расположенных на расстоянии 2—3 см друг от друга, внутримышечно по ходу мышечного тяжа по 1—3 ЕД в каждую точку. На втором этапе — в 4—12 точек по 1—5 ЕД в зависимости от степени выраженности тяжей платизмы.

Оценка эффективности и безопасности производилась с помощью фотодокументирования и использования шкал: VDPBS и шкалы оценки общего улучшения внешности (Global Aesthetic Improvement Scale — GAIS). Также врачи фиксировали все возникающие в ходе инъекций и после них нежелательные явления. Для анализа все данные по обоим этапам были обобщены.
Результаты. Отмечено статистически значимое (p<0,001) уменьшение степени выраженности тяжей платизмы по шкале VDPBS и общее улучшение внешнего вида по шкале GAIS в группе пациентов, получивших инъекции препарата Релатокс. Количество зарегистрированных местных и системных нежелательных явлений было незначительным и достоверно не различалось в экспериментальной группе и группе плацебо (p>0,809, критерий Фишера). Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования не было выявлено. Существенных отклонений в лабораторных показателях в обеих группах не зафиксировано.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о безопасности и эффективности применения препарата Релатокс для коррекции тяжей платизмы, что позволяет рекомендовать препарат к широкому использованию в клинической практике.

Введение

Ботулинотерапия является широко распространенной, малоинвазивной, не требующей сложной подготовки процедурой. В эстетической медицине проводится с целью уменьшения выраженности мимических морщин, коррекции формы и пропорций лица и по другим показаниям. Терапевтическое действие основано на расслаблении мышц, в которые вводится ботулинический токсин типа А (БТА). Многочисленные клинические исследования подтверждают эффективность и безопасность ботулинотерапии, позитивное влияние на качество жизни [1—3]. На территории РФ зарегистрированы с возможностью применения по эстетическим показаниям несколько препаратов БТА: Диспорт (Ipsen Pharma, Франция), Ботокс (Allergan Inc., США), Ксеомин (Merz Pharma, Германия), Релатокс (АО «НПО «Микроген», Россия), Миотокс (ООО «Иннофарм», Россия), Лантокс (Lanzchou Institute of Biological Products, Китай). Официальное показание по применению для коррекции тяжей платизмы на сегодняшний день есть только у препарата Релатокс. Основанием для регистрации этого показания стали результаты многоцентрового клинического исследования, показавшие безопасность и эффективность препарата Релатокс для коррекции тяжей платизмы.

Анатомофункциональные особенности платизмы

Подкожная мышца шеи (m. platysma) представляет собой поверхностно расположенную тонкую и широкую парную мышцу, которая покрывает боковую поверхность шеи и нижней половины лица [4]. Платизма берет начало от фасции, покрывающей верхние части большой грудной мышцы и передней части дельтовидной мышцы. На уровне средней линии шеи волокна мышцы отсутствуют, за исключением случаев перекрещивания с волокнами мышцы другой стороны под подбородком Мышечные волокна поднимаются вверх по боковым поверхностям шеи и вплетаются в мышцу, опускающую угол рта, а латерально образуют мышечно-апоневротическую систему. Прежде чем стать частью мышечно-апоневротической системы, верхняя область платизмы делится на три части: мандибулярную, лабиальную и модиолярную и функционирует как дополнительная мышца комплекса ретракторов рта. В верхней трети и в подбородочной области волокна платизмы частично перекрещиваются. В одном из исследований [5] показано, что в 85% медиальные волокна платизмы перекрещиваются в подбородочной области, а в 43% перекрещивающиеся волокна спускаются более 20 мм ниже края нижней челюсти. Такая деформация как «индюшачья шея» формируется у людей при отсутствии перекреста или с небольшим перекрестом волокон платизмы вместе с провисанием близлежащих подкожных тканей.

Верхние волокна платизмы (мандибулярная, нижнечелюстная часть, pars mandibularis) прикрепляются к нижнему краю нижней челюсти под углом к коже и подкожным тканям нижней части лица.
Кзади от этого прикрепления отделяется множество плоских пучков, которые идут верхне-медиально, переплетаясь с латеральными волокнами мышцы, опускающей угол рта (m. depressor anguli oris — DAO).

Медиальные волокна платизмы составляют лабиальную часть платизмы (pars labialis) и, поскольку
они вплетаются непосредственно в ткань латеральной части нижней губы, участвуют в ее опускании.
Лабиальная часть платизмы располагается в одном слое между мышцей, опускающей угол рта и мышцей, опускающей нижнюю губу (m. depressor labii inferioris — DLI). Соседние волокна всех трех мышц переплетаются друг с другом и прикрепляются к коже губы, после чего переплетаются с волокнами мышц, окружающих комиссуры (круговой мышцы рта — m. orbicularis oris и мышцы смеха — m. risorius) и подбородок (подбородочной мышцы — m. Mentalis). Модиолярная часть платизмы (pars modiolaris) включает волокна верхней части платизмы, расположенные кзади от губной ее части, кроме нескольких тонких пучков, прикрепляющихся непосредственно к дерме или подслизистой основе щеки. Место прикрепления платизмы к кости — под нижней челюстью [6].
Поверхностная шейная фасция покрывает платизму, и ее часто относят к подкожному слою. Иннервация платизмы осуществляется нижнечелюстной и шейной ветвями лицевого нерва, а кровоснабжение ветвями подбородочной и надлопаточной артерий.
Платизма является полифункциональной мышцей. Верхняя часть платизмы участвует в мимике в комплексе с мышцами нижней трети лица: мышцей, опускающей угол рта, и мышцей, опускающую нижнюю губу (рис. 1). Она, как мышца-депрессор, тянет углы рта вниз и расширяет губы. Нижняя часть платизмы, сокращаясь, подтягивает кожу шеи от ключицы вверх, образуя наклонные морщины и увеличивая диаметр шеи. Платизма участвует в опускании нижней челюсти, при открывании рта. Также подкожная мышца шеи играет важную роль в выражении эмоций гнева, удивления, страха, выполняет защитную функцию и поддерживает кожу шеи в упругом состоянии. Введение БТА в верхние порции платизмы входит в схемы малоинвазивной коррекции нижней трети лица, в том числе в «лифтинг Нефертити» [7—9]. Вертикальные тяжи платизмы представляют собой контурирующиеся полосы в состоянии сокращения свободного нижнего края мышцы на шее и под подбородком (рис. 1).

Рис. 1. Комплекс платизмы с мышцами нижней трети лица [5]. а — комплекс мышц нижней трети лица: платизма, мышца, опускающая нижнюю губу, мышца, опускающая угол рта (DAO), мышца «смеха», круговая мышца рта; в — тяжи платизмы, формирующиеся при ее напряжении

Тяжи платизма как эстетическая проблема.

Методы коррекции.

Тяжи платизмы контурируются при произвольном и непроизвольном напряжении мышцы, а, начиная примерно с возраста 45 лет, становятся заметными в состоянии покоя и являются эстетической проблемой. Долгое время считалось, что образование тяжей связано с ослаблением мышцы и дряблостью кожи. Единственным способом решения проблемы являлась хирургическая коррекция. В 2017 г. было опубликовано исследование Trévidic и соавт. [10], в котором описано наблюдение за 25 пациентами (средний возраст 55 лет) с односторонним параличом лицевого нерва после хирургического лечения. У 76% пациентов тяжи платизмы присутствовали на здоровой половине, но не на парализованной, у 12% — на обеих сторонах шеи. Птоза кожи на парализованной стороне не наблюдалось. Авторы показали, что формирование тяжей платизмы связано с повышением тонуса мышцы, дряблость же кожи лишь усиливает деформацию поверхности шеи.

В настоящее время для улучшения эстетического вида шеи широко используются хирургические методы [11—13]. Тем не менее, даже пластическими хирургами признается эффективность малоинвазивного патогенетически обоснованного метода лечения/коррекции состояний, связанных с гиперфункцией/гипертонусом мышц, — ботулинотерапии [10,14]. Некоторые хирурги [15] рекомендуют проводить ее перед хирургическими вмешательствами на платизме (за 5—50 дней до операции) для оптимизации результатов оперативного лечения.

Схема коррекции тяжей платизмы с использованием препаратов Диспорт и Ботокс, предполагает введение препаратов в 5 точек, равномерно расположенных на протяжении тяжа, в дозе 5 и 2 ЕД на точку, соответственно, что описано в публикации Levy [8]. Аналогичная схема коррекции тяжей платизмы приводится в публикации 2022 г. Yi и соавт. [5].

В российском исследовании, проведенном Е.И. Губановой и соавт. [16, 17] с участием 25 женщин, показана эффективность инъекций препарата Ксеомин в суммарной дозе 60 ЕД, распределенной на 4 тяжа платизмы (медиальные и латеральные). Препарат вводили в 12 точек по 5 ЕД препарата на точку.

Эффективность ботулинотерапии оценивали с использованием 5-балльной визуальной динамической шкалы оценки состояния тяжей платизмы (Validated Dinamic Platysma Bands Scale — VDPBS) [18]. Результаты исследования показали — уменьшение выраженности медиальных тяжей платизмы на 1 балл у 96,0% участниц, латеральных тяжей — у 88,0%. Продолжительность эффекта составила 84 дня. Для оценки общего эстетического эффекта использовалась универсальная 5-балльная шкала GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale), согласно которой оценка «–1» соответствует ухудшению внешнего вида, «0» — отсутствию эффекта, оценки «1», «2» и «3» — разной степени улучшения внешнего вида [19]. В проведенном исследовании результаты процедуры на «хорошо» и «отлично» (2 и 3 балла) были оценены 100% врачей и 96% пациентов. Нежелательные явления после проведения ботулинотерапии возникают редко при соблюдении правильности проведения иньекций. Так, в систематическом обзоре, посвященном применению препарата Диспорт для коррекции нижней трети лица и шеи, проанализированы 3 публикации с результатами ботулинотерапии в коррекции тяжей платизмы [20]. Отмечен пик эстетического эффекта к 15-му дню после иньекции и сохранение его в течение 3-5 месяцев. Нежелательные явления возникали редко и носили кратковременный характер, проходили самостоятельно. Наиболее частыми были кровоизлияния в местах инъекций, реже — дисфагия, дисфония, слабость мышц шеи [16, 17, 21—24]. Для профилактики развития осложнений инъекции БТА следует проводить в оптимальных дозах, поверхностно, исключительно в область тяжей платизмы ниже уровня щитовидного хряща. В особой зоне риска по развитию осложнений находятся пожилые пациенты, поскольку у них часто имеется выраженное повышение тонуса платизмы, что требует введения высоких доз БТА [6].

В исследовании Е.И. Губановой [16, 17] «эстетические» нежелательные явления в виде возникновения компенсаторных тяжей, усиления дряблости кожи подподбородочной области были отмечены 20% участниц, что требовало докоррекции компенсаторных тяжей после исследования (через 2 нед). Причиной неудовлетворительных результатов ботулинотерапии тяжей платизмы, помимо использования недостаточной дозы БТА, может стать липоатрофия, выраженная дряблость и провисание кожи, в том числе на фоне выраженного фотостарения.

В этих случаях на первом этапе рекомендуется проводить, процедуры, направленные на уплотнение кожи (фокусированное ультразвуковое воздействие, радиочастотный лифтинг, микронидлинг), а после полного восстановления — инъекции БТА [25].

Материалы и методы исследования

С 2020 по 2022 г. проводилось сравнительное рандомизированное исследование по изучению безопасности и эффективности препарата Релатокс при коррекции тяжей на базе четырех медицинских центров: ФГАУ «НМИЦ «ЛРЦ» Минздрава России, ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко», ФГБУ ФСНКЦ ФМБА России, «Профессорская клиника «ОДА» (ООО «ОДА»). Российский препарат Релатокс — токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином (лиофилизат для приготовления раствора для инъекций), выпускается АО «НПО «Микроген» (Уфа). За 10-летнюю историю существования препарата спектр официальных показаний постоянно расширяется. В 2023 г зарегистрировано новое, эстетическое, показание: «коррекця вертикальных морщин шеи (тяжей m. platysma 2—4 стадии согласно визуальной динамической шкале оценки состояния тяжей платизмы) у взрослых».

Пациенты, включенные в исследование, соответствовали определенным критериям: мужчины и женщины в возрасте 35—65 лет с индексом массы тела 18,5—28 кг/м2 и выраженностью тяжей платизмы 2—4 стадии по шкале VDPBS, подписавшие письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании и способные выполнять требования протокола (заполнять дневник самонаблюдения, приходить на контрольные визиты). Женщины фертильного возраста должны были использовать контрацептивы в течение всего срока исследования. В исследование не включали пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе к любому из компонентов препарата; с ранее проведенными хирургическими вмешательствами в области шеи; применявшие за последние 6 месяцев препараты на основе гиалуроновой кислоты в области шеи или инъекции ботулинического токсина в тяжи платизмы;с воспалительными процессами, заболеваниями кожи в предполагаемых местах инъекций; дисфагией в анамнезе; с наличием рубцов в области шеи; признаками нарушения нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдрома Ламберта-Итона или др.); а также с онкологическими и любыми подтвержденными связанными с иммуносупрессией или иммунодефицитом.

Согласно протоколу исследования, на скрининговом визите проводили сбор анамнеза, физикальный неврологический осмотр, оценку соответствия критериям включения/не включения, в том числе по шкале VDPBS, осуществляли забор образцов крови для проведения лабораторных исследований. У женщин проводили тест на беременность и по его результатам принимали решение о возможности включения в исследование. Согласно исходной клинической картине включение пациентов основной группы в исследование проходило в 2 этапа. На первом этапе процедуру проводили пациентам со 2-й и 3-й степенью выраженности тяжей платизмы (умеренная и сильная) по шкале VDPBS. Препарат Релатокс инъецировали в вертикальные складки подкожной мышцы шеи в 4—7 точек по 1—3 ЕД в каждую точку. На втором этапе, после подтверждения эффективности и безопасности препарата Релатокс, пациентам с 3-й и 4-й степенью выраженности тяжей платизмы (сильная и очень сильная) по шкале VDPBS, препарат Релатокс вводили в 4—12 точек каждого тяжа по 1—5 ЕД.

После процедуры включения участникам исследования выдавали дневник самонаблюдения для заполнения в домашних условиях. В дневниках они фиксировали все неблагоприятные явления и события на протяжении всего периода наблюдения и принимаемые лекарственные препараты. Через 4 нед после инъекции назначали 2-й визит, через 8 нед — 3-й, через 12 нед — 4-й визит. На всех визитах выраженность тяжей платизмы оценивали по шкале VDPBS, общую удовлетворенность результатом врачи и пациенты описывали по шкале GAIS. На всех визитахрегистрировали нежелательные явления, оценивая их выраженность. Также проводили лабораторные исследования и фотодокументирование участников. Пациентам группы плацебо проводили инъекции физиологического раствора натрия хлорида 0,9% по той же схеме, как и инъекции БТА в основной группе. Оценку изменений тяжей платизмы, а также результатов лабораторных анализов, соматического статуса, нежелательных явлений, производили также как и в первой группе. Исследование было «ослеплено» со стороны пациентов, то есть участники исследования не знали, что им вводят — физиологический раствор или БТА. Первичным критерием эффективности было уменьшение выраженности тяжей платизмы на 1 балл и более по шкале VDPBS на 4-й неделе после инъекции (визит 2) по сравнению с визитом скрининга. Вторичные критерии эффективности: уменьшение выраженности тяжей платизмы более чем на 1 балл по шкале VDPBS на 8-й и 12-й неделях после инъекции по сравнению с визитом скрининга, а также положительная оценка общей эстетической картины врачом и участником по шкале GAIS на 4-й, 8-й, 12-й неделях после инъекции. В результатах исследования количественные показатели представлены в виде количества наблюдений, среднего арифметического и 95% доверительного интервала (ДИ) для среднего. Для оценки нормальности распределения количественных показателей применяли критерий Шапиро-Уилка. Качественные показатели представлены в виде абсолютных частот (количества наблюдений), относительных частот (процентов) и 95% ДИ (если не указано иное). Анализ показателей эффективности проводили для объединенных данных двух этапов.

Результаты исследования

В исследование были включены 188 пациентов, соответствовавших критериям включения. Инъекции препарата Релатокс получили 94 пациента (10 мужчин и 84 женщины) в возрасте 35—64 лет (средний возраст 50,18±8,69 года); инъекции плацебо — также 94 пациента (7 мужчин и 87 женщин со средним возрастом 51,21±8,40 года). Подавляющее большинство участников исследования были европеоидной расы. Средние суммарные дозы препарата Релатокс на этапе 1 составили 34,83 (33,83—35,83) ЕД, на этапе 2 — 35,06 (34,13—36,00) ЕД. Минимальные и максимальные дозы — 16—40 и 20—40 ЕД, соответственно. Таким образом, суммарная доза препарата Релатокс в исследовании не превышала 40 ЕД. Согласно полученным данным, к 4-й неделе у пациентов экспериментальной группы отмечался эф фект уменьшения степени выраженности тяжей платизмы (рис. 2).

При анализе эффективности выявлено статистически значимое (p<0,001) уменьшение выраженности тяжей платизмы более чем на 1 балл по шкале VDPBS у 64 (74,42%) у пациентов экспериментальной группы, получавших инъекции препарата Релатокс, через 4 нед (визит 2), сохранившееся в течение 12 нед наблюдения. В группе плацебо существенных изменений не наблюдали (рис. 3). Субъективное улучшение внешнего вида по шкале GAIS по оценке врачей и пациентов зарегистрировано в экспериментальной группе через 4 нед.

По оценкам врачей, улучшение внешнего вида достигнуто у 77,91% участников (рис. 4). Результат сохранялся в течение 12 нед у 65,11% участников.В группе плацебо более чем в 80% случаев врачами и пациентами положительной динамики не было отмечено. Различия между основной группой и группой плацебо были достоверными (p<0,001). Во время проведения инъекций пациенты основной группы не предъявляли жалоб на значимый дискомфорт. Согласно дневникам наблюдения, более 90% участников основной группы оценили свое состояние во время и после процедуры как хорошее. Достоверных различий между основной группой и группой плацебо не выявлено. Через 8 нед наблюдения переносимость процедуры инъекций препарата Релатокс пациентами основной группы была оценена как хорошая (98,9% участников) и удовлетворительная (1,08% участников).

Рис. 2. Фотографии участниц исследования до инъекций и через 4 недели после инъекций препарата Релатокс.
а — пациентка 64 лет; б — пациентка 37 лет; в — пациентка 62 лет.

При оценке безопасности у 8 пациентов, получивших инъекции препарата Релатокс, было зарегистрировано 9 нежелательных явлений слабой степени выраженности: дисфагия (1), мышечная слабость (5), боль в месте инъекции (1), головная боль (1), боль в шее (1). Все нежелательные явления, кро ме боли в шее и головной боли, сочли связанными с введением препарата. У 10 пациентов, получивших инъекции плацебо, зафиксировано 14 нежелательных явлений, из них 8 средней тяжести: боль внизу живота (1), зубная боль (1), боль в спине (1), головная боль легкой (2) и средней степени выраженности (2), гриппоподобное состояние (1), астения (1). Статистически значимых отличий по количеству НЯ в группах пациентов с инъекциями препарата Релатокс и плацебо не выявлено (p>0,05). Нежелательные события не зарегистрированы.

Рис. 3. Динамика выраженности тяжей платизмы по шкале VDPBS (% участников с конкретным показателем выраженности тяжей на каждом визите). а — экспериментальная группа (Релатокс); б —группа плацебо.

Не было отмечено значимых отклонений показателей в клиническом и биохимическом анализах крови ни у пациентов основной группы, ни в группе плацебо. Так же не выявлено статистически значимых отличий показателей жизнедеятельности (систолическое и диастолическое артериальное давление, пульс, частота дыхания, температура тела) у пациентов обеих групп. Таким образом, согласно полученным данным, существенные различия профиля переносимости и безопасности в группах пациентов, получавших инъекции препарата Релатокс и плацебо отсутствовали.

Заключение

Результаты проведенного многоцентрового, проспективного, , плацебо-контролируемого, рандомизированного исследования продемонстрировали высокую и длительную эффективность, препарата Релатокс при коррекции тяжей платизмы. Через 4 нед после процедуры отмечено статистически значимое (p<0,001) уменьшение выраженности тяжей платизмы более чем на 1 балл по шкале VDPBS у 74,42% пациентов с сохранением эффекта до 12 нед. Удовлетворенность позитивными изменениями внешнего вида было отмечено у 77,91% участников через 4 нед; у 65,11% — через 12 нед. Различия между группами были достоверными. Переносимость процедуры и свое состояние после процедуры оценили как хорошее 98,9% участников, получивших инъекции препарата Релатокс. В исследовании подтвержден благоприятный профиль безопасности препарата Релатокс, как в отношении постпроцедурных нежелательных явлений, так и общего состояния здоровья. Таким образом, можно рекомендовать использование препарата Релатокс для использования в эстетической медицине при коррекции тяжей платизмы и нижней трети лица в целом, поскольку его высокая эффективность и безопасность подтверждены результатами данного клинического исследования, а также накопленным практическим опытом. Показание к применению препарата Релатокс для «коррекции вертикальных морщин шеи (тяжей m. platysma 2—4 стадии согласно визуальной динамической шкале оценки состояния тяжей платизмы) у взрослых» зарегистрировано 23 июня 2023 г.

Рис. 4. Оценка улучшения состояния шеи врачом по шкале GAIS (группа с инъекциями плацебо). а — экспериментальная группа (Релатокс); б —группа плацебо.